Комбинированная липидоснижающая терапия - рациональный выбор для профилактики кардиоваскулярных заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. Назначение статинов для первичной и вторичной профилактики ССЗ уменьшает риски неблагоприятных сердечно-сосудистых событий благодаря снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Однако в некоторых клинических случаях, несмотря на применение высокодозовой терапии статинами, у пациентов сохраняются остаточные сердечно-сосудистые риски, в частности из-за недостаточной эффективности монотерапии. Альтернативой для такой когорты пациентов может быть такой когорты пациентов может быть комбинация статинов с эзетимибом.

Как известно, ССЗ составляют основную причину смерти во всем мире [1]. В частности, в 2019 году среди общего количества 56,5 млн смертей 32,8% (18,6 млн были связаны с ССЗ. связаны с ССЗ, что выше на 17,8% (10,1 млн) смертей от новообразований [2]. К наиболее распространенным причинам смерти от ССЗ относятся: ишемическая болезнь сердца (2,0%; 1,2 млн) и гипертоническая болезнь [2].

Факторы риска развития ССЗ
Метаболические, поведенческие, экологические и профессиональные факторы риска негативно влияют на развитие и прогрессирование ССЗ [1, 3-6]. Высокое систолическое артериальное давление, диета и уровень ХС ЛПНП относятся к основным факторам риска ССЗ, которые составляют 25,0; 17,2 и 11,0% смертей от ССЗ соответственно [2]

Целевые уровни ХС ЛПНП
Большинство больных дислипидемией не достигают оптимального уровня ХС ЛПНП с помощью изменения образа жизни и приема доступных и недорогих статинов [7-11]. Так, по данным многоцентрового исследования DA VINCI, только 33% из 5888 пациентов с дислипидемией достигали целевого уровня ХС ЛПНП, рекомендованного Европейским обществом кардиологов (ESC, 2019). логов (ESC, 2019) [12]. В разных странах Европы наблюдается подобная тенденция [12]. наблюдается подобная тенденция [13-15]. Данные австралийского лийского исследования с участием 61 407 пациентов показали, что только 36% его участников достигли рекомендованных уровней ХС ЛПНП [16]. Проанализировав вав данные 44 млн жителей США, только 36% пациентов с высоким риском ССЗ имели рекомендованный уровень ХС ЛПНП <70 мг/дл (~1,8 ммоль/л) [17].

Есть несколько причин, почему большинство больных не достигают ных необходимого уровня ХС ЛПНП. Во-первых, согласно с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC, 2019) и ведущих кардиологических сообществ логов (ESC, 2019) и ведущих кардиологических сообществ нот США - Американского общества кардиологов / Американского колледжа кардиологов (AHA/ACC, multi-society 2018) - необходимо достигать более существенного снижения уровня ХС ЛПНП, в соответствии с принципом "чем ниже, тем лучше" [18-20]. Например, целевой уровень ХС ЛПНП уровень ХС ЛПНП для пациентов с высоким риском был снижен до <1,8 ммоль/л. Во-вторых, прослеживается жется незаинтересованность пациентов в снижении уровня ХС ЛПНП благодаря изменению образа жизни или регулярному ном фармакологическом лечении из-за недостаточно быстрых результатов.

Дополнительным препятствием также могут стать высокие цены на новые препараты, такие как ингибиторы PCSK9, которые необходимо принимать для быстрого достижения целей лечения. Учитывая то, что 9,1% пациентов имеют непереносимость статинов, альтернативных подходов к снижению ХС может быть недостаточно.

Препараты для коррекции дислипидемии
В рекомендациях ESC (2019) и AHA/ACC/multi- society (2018) указан перечень фармацевтических пре- паратов, которые можно применять для снижения уровня липидов в крови и снижения риска ССЗ у пациентов с дислипидемией (таблица).

Согласно указанным рекомендациям статины являются первой линией терапии для первичной и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с гиперхолестеринемией тики ССЗ у пациентов с гиперхолестеринемией и гипер- триглицеридемией.

Механизм действия статинов
Статины помогают снизить синтез холестерина в организме благодаря конкурентному ингибированию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы [19]. Уменьшение синтеза холестерина в пече- чинке обусловливает повышение поверхностной экспрессии рецепторов ХС ЛПНП, что, в свою очередь, увеличивает поглощение ХС ЛПНП, приводя к снижению уровня ХС ЛПНП, ApoB-100 и триглицеридов в сыворотке крови. Благодаря конкурентному угнетению ГМГ-КоА, дозозависимую эффективность статинов используют в клинической практике для эскалации лечения от низко- кой / средней до высокоинтенсивной терапии статинами нами для пациентов группы риска. Известно, что статины низкой / средней интенсивности способствуют снижению уровня ХС ЛПНП на 30-50% и триглицеридов на 20%, тогда как как высокой интенсивности - на >50 и 40% соответственно [19, 31]. В то же время статины могут повышать уровень холе- стерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в зависимости от дозы применения на 10% [32]. По данным исследований, у пациентов, получавших статины, не выявлено значимого повышения уровня липопротеина (a) [Lp(a)] [33, 34].

Кроме изменения уровня липидов в крови, результаты исследований исследований in vitro и in vivo подтвердили, что статины имеют полезные кардиопротекторные плейотропные эффекты, такие как улучшение эндотелиальной дисфункции, повышение биодоступности оксида азота; антиоксидантные свойства вости, угнетение воспалительных реакций и стабилизация атеросклеротических бляшек [35, 36]. Однако значение этих плейотропных эффектов в клинической практике до сих пор остается дискуссионным [37].

Эффективность статинов Для профилактики ССЗ эффективность статинов подтверждается дживается данными метаанализов [38-50]. Так, анализируя данные 170 тыс. пациентов, выявлено снижение ХС ЛПНП на 38,67 мг/дл (1 ммоль/л), что связано со снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 22% (95% ДИ от -20 до -24; p<0,0001) на фоне терапии статинами низкой/умеренной интенсивности [38].

Это подтверждает, что уровень ХС ЛПНП является достоверным ним суррогатным параметром для клинических конечных точек MACE и сердечно-сосудистой смерти. Дальнейшая интенсификация терапии обеспечивала дополнительное снижение ження риска MACE на 15% (95% ДИ от -11 до -18; p<0,0001) [38]. Полученные результаты согласуются с данными в когортах лиц первичной и вторичной про- филактики [40, 41, 48, 49, 49, 51]. У пациентов с низким риском ССЗ (<10%) терапия статинами способствовала снижению риска серьезных сосудистых событий (ОР 0,79; 95% ДИ 0,77-0,81 на 1,0 ммоль/л снижения ХС ЛПНП) независимо от предшествующих заболеваний сосудов [40]. Благодаря статинотерапии риск смертности от всех при- причин снижался на 9% на каждый 1,0 ммоль/л снижения ХС ЛПНП Поскольку статины метаболизируются в печени, ингибиторы ингибиторов печени, ингибиторы и индукторы системы цитохромов P450 (CYP), в частности противомикробные препараты, антагонисты кальция, циклоспорин и грейпфрутовый сок, могут приводить к межбольничному взаимодействию, что сказываться- меться на их биодоступности, а в конечном итоге, - на увеличении побочных эффектов или ограничении терапевтического действия.

Так, по данным недавнего метаанализа 176 исследований с участием 4,1 млн пациентов, 9,1% лиц имели непереносимость переносимость статинов [25]. Возраст, женский пол, азиатская и негроидная (экваториальная) расы, ожирение, сахарный вый диабет, гипотиреоз, хронические заболевания печени, почечная недостаточность, антиаритмические препараты, бло- каторы кальциевых каналов, употребление алкоголя и высокие дозы статинов ассоциируются высокие дозы статинов ассоциировались с большим риском непереносимости статинов [25]. Несмотря на то, что статины являются препаратами первой линии для коррекции дислипидемии, в частности у лиц с гиперхолестеринемией или гипертригли- церидемией, у многих пациентов уровень липидов в крови остается выше установленных ESC (2019) целевых уровней уровни. В течение последних двух десятилетий ученые активно работали над разработкой новых вариантов фармакологического гического лечения ССЗ, чтобы уменьшить риск неблагоприятных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди пациентов группы риска. Собственно, современные средства такой терапии рекомендовано довано назначать как адъювант к статинам средней / высокой интенсивности или как препараты монотерапии у пациентов с непереносимостью статинов.

Влияние эзетимиба на дислипидемию Эзетимиб избирательно подавляет всасывание холе- стерина в тонком кишечнике, не изменяя при этом поглощение других питательных веществ и витаминов [56, 57]. Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), который от- отвечает за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Данные исследования генетического секвенирования вания (с участием более 90 тыс. пациентов) подтвердили значительно более низкие уровни ХС ЛПНП и меньший риск ишемической ной болезни сердца у пациентов с мутациями NPC1L1 [58].

По данным исследований, по сравнению с монотерапией ста- тинами, их комбинация с эзетимибом снижала уровень ХС ЛПНП на 24%, ApoB-100 - на 14%, триглицери- див - на 12% и высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) - на 13% [59-61]. Согласно результатам рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования IMPROVE-IT, которое насчитывало 18 144 пациента ентов после острого коронарного синдрома с последующим шим наблюдением в течение 6 лет, эзетимиб, который добавляли к симвастатину, по сравнению с монотерапией симвастатином симвастатином, снижал риск MACE на 6% (95% ДИ от 1 до 11; p=0,016).

Данные исследования ENHANCE не подтвердили, что по да- вание эзетимиба к статинам значительно уменьшает толщину интимы и медиа у пациентов с семейной гиперхолестерине- мией мией, хотя результаты исследования SHARP и SEAS засвидетельствовали показали эффективность эзетимиба для профилактики ишемических сердечно-сосудистых событий [62-65]. Безопасность и эффективность применения эзетимиба также была подтверждена многочисленными данными метаанализов [61, 66-70].

В частности, в опыте EWTOPIA-75 изучали эффективность монотерапии эзетимиба для первичной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов в возрасте >75 лет. Для приема эзетимиба (10 мг в день) 3796 пациентов распределили случайным образом, чтобы сравнить полученный эффект с обычным лечением. После среднего периода наблюдения 4,1 года применение эзетимиба снизило частоту MACE на 34% (ОР 0,66; 95%). (ОР 0,66; 95% ДИ 0,50-0,86; p=0,002) [71]. По сравнению с с монотерапией статинами, адъювантная терапия эзети- мибом не увеличивала частоту возникновения побочных эффектов и не приводила к прекращению лечения.

Выводы
Для предотвращения сердечно-сосудистых событий в настоящее время меж- народные научные группы активно работают над разработкой кой новых препаратов, которые будут помогать эффективно снижать уровень липопротеинов. Комбинированную терапию широко применяют для лечения артериальной гипер- тензии, а с недавних пор - и дислипидемии. Основной целью разработки сочетания комбинаций препаратов является повышени- ня эффективности терапии благодаря минимизации частоты не- желательных побочных эффектов и улучшения приверженности пациента к лечению. По мнению S.R. Gnanenthiran et al. (2023), комбинированная терапия препаратами с фиксированными дозами действующих веществ в одной таблетке (single-pill) может способствовать дополнению и улучшению имеющихся стратегий для уменьшения общего риска ССЗ.

Сегодня на фармрынке Украины комбинированное средство розувастатина и эзетимиба представлено препаратом Розулип® Плюс (производитель ЗАО "Фармацевтический завод "ЭГИС"). Рекомендуемая суточная доза препарата - одна капсула (содержит 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба или 20 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба), которую принима- принимают независимо от употребления пищи. Розулип® Плюс является пре- паратом выбора для комбинированной липидоснижающей терапии. Терапевтический эффект наблюдается в течение 1-й недели после начала лечения, через 2 недели он достигает 90% возможного, а через 4 недели - максимального уровня. ного уровня.